Актемра 10мл/200мг фл. №1

Описание

Актемра 10мл/200мг фл. №1

Актемра 10мл/200мг фл. №1, инструкция

Состав

Действующее вещество препарата Актемра:   tocilizumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг тоцилизумаба;

1 флакон содержит 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл тоцилизумаба;

Другие составляющие: полисорбат 80; сахароза; натрия гидрофосфат, додекагидрат; натрия дигидрофосфат, дигидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета, от прозрачной до опалесцирующей.

Показания

Ревматоидный артрит

Актемра в комбинации с метотрексатом показана для:

– лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших лечение метотрексатом;

– лечение ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности у взрослых, у которых наблюдался ненадлежащий ответ или непереносимость предыдущей терапии одним или более заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом или антагонистом фактора некроза опухоли.

Таким пациентам препарат можно назначать как монотерапию в случае непереносимости метотрексата или если продолжение лечения метотрексатом является неуместным. При назначении в комбинации с метотрексатом препарат тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)

Лечение коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у взрослых пациентов, получающих системные кортикостероиды и нуждающихся в оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неправильный ответ на предварительную терапию нестероидными противовоспалительными средствами и системными кортикостероидами. Препарат можно назначать и как монотерапию (в случае непереносимости метотрексата или если лечение метотрексатом является неуместным), и в комбинации с метотрексатом.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита в комбинации с метотрексатом (положительный или отрицательный ревматоидный фактор или расширенный олигоартрит) у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдался неправильный ответ на предварительную терапию метотрексатом. Препарат можно назначать и как монотерапию (в случае непереносимости метотрексата или если продолжение терапии метотрексатом является неуместным), и в комбинации с метотрексатом.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

– рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1, которые получают с помощью ДНК-технологии из клеток яичников китайского хомяка.

Тоциллизумаб селективно связывается и ингибирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительным цитокином, продуцируемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция Ig секреции, активация Т-клеток, стимуляция продуцирования белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, остеопороз и новообразований.

В клинических исследованиях тоцилизумаба у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня С-реактивного белка (СРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и уровня аминоида сывороточного А и фибриногена. Наряду с влиянием на показатели острой фазы терапия тоцилизумабом сопровождалась снижением числа тромбоцитов в пределах диапазона нормы. Поскольку тоцилизумаб снижает IЛ-6-происшедшее влияние на продуцирование гепсидина, что повышает доступность железа, наблюдалось повышение уровня гемоглобина. У пациентов, получавших тоцилизумаб, уже на 2 нед терапии наблюдалось снижение уровней СРБ до диапазона нормы, которое сохранялось на протяжении всего периода лечения.

При введении тоцилизумаба здоровым добровольцам в дозе от 2 до 28 мг/кг отмечалось снижение абсолютного числа нейтрофилов до самого низкого уровня на 3–5 день от введения препарата. В дальнейшем в зависимости от дозы количество нейтрофилов возобновлялось до исходного уровня. Пациенты с ревматоидным артритом демонстрировали ту же модель изменения абсолютного числа нейтрофилов после применения тоцилизумаба (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с COVID-19, получивших дозу тоцилизумаба 8 мг/кг внутривенно, снижение уровня СРБ до пределов нормы наблюдалось уже на 7 день.

Клиническая эффективность.

Ревматоидный артрит (РА)

Эффективность тоцилизумаба (как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) или заболевания-модифицирующими противовоспалительными препаратами (ЗМПП)) по уменьшению признаков и симптомов ревматоидного артрита изучалась в 5 рандомизированных вдвое слепых многоцентровых клинических исследованиях.

Клинический ответ

Во всех исследованиях клинический эффект 20, 50, 70 по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) через 6 месяцев отмечался статистически достоверно чаще при терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, чем при терапии препаратами сравнения, независимо от наличия ревматоидного фактора, возраста. , расовой принадлежности, количеству предварительных курсов лечения или стадии заболевания Ответ на терапию развивался быстро (уже на второй неделе), усиливался на протяжении всего курса лечения и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях.

Значительный клинический ответ

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов был достигнут значительный клинический ответ (АКР70 сохранялся в течение 24 недель и более).

Лабораторные показатели

Статистически значимое улучшение уровня гемоглобина наблюдалось на 24 неделе лечения тоцилизумабом по сравнению с лечением ЗМПП (p

Тоциллизумаб по сравнению с монотерапией адалимумабом.

В 24-недельном двойно слепом исследовании, в котором сравнивали монотерапию тоцилизумабом и монотерапию адалимумабом, участвовали 326 пациентов с ревматоидным артритом, у которых наблюдалась непереносимость метотрексата или продолжение терапии. Пациенты в группе лечения тоцилизумабом получали тоцилизумаб в виде внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели плюс плацебо в виде подкожной инъекции каждые 2 недели. Пациенты в группе адалимумаба получали адалимумаб в виде подкожной инъекции в дозе 40 мг каждые 2 недели плюс плацебо в виде внутривенной инфузии каждые 4 недели.

В группе лечения тоцилизумабом была достигнута значительно более высокая эффективность уменьшения активности заболевания в течение 24-х недель (изменения DAS28 и 20, 50, 70 по критериям АКР) по сравнению с группой лечения адалимумабом.

Пациенты с ранним РА, ранее не получавшие лечение метотрексатом

В двухлетнем исследовании с участием 1 162 пациентов с ранним РА от умеренной до тяжелой степени (средняя продолжительность заболевания ≤ 6 месяцев), ранее не получавших лечение МТ, исследовали эффективность тоцилизумаба при внутривенном введении в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ или тоцилизумаба как монотерапии (8 мг/кг) и монотерапии МТ по уменьшению признаков, симптомов и скорости прогрессирования поражений суставов в течение 104 недель. Первичная конечная точка (доля пациентов, у которых была достигнута ремиссия по DAS28 (DAS28 p≤0,0001) и в группе монотерапии тоцилизумабом (38,7%, p≤0,0001) по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). Группа тоцилизумаба 8 мг/кг + МТ также продемонстрировала статистически значимые результаты относительно ключевых вторичных конечных точек, включая рентгенологические точки. с группой монотерапии МТ.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба в лечении активного системного ювенильного идиопатического артрита изучали в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельной группой.

Клинический эффект (улучшение по меньшей мере на 30% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) на 12-й неделе и отсутствие лихорадки (температура тела не превышала ≥37,5 ^о С в течение предыдущих 7 дней) отмечались статистически достоверно чаще (р

Клинический эффект (улучшение по меньшей мере на 30%, 50%, 70%, 90% по критериям АКР для системного ювенильного идиопатического артрита) отмечался статистически достоверно чаще.

Системные проявления

Через 12 недель лечения в группе терапии тоцилизумабом лихорадка (температура тела не превышала ≥37,5 ^о С в течение предыдущих 14 дней) отсутствовала у 85% пациентов по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо.

Средняя скорректированная интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) через 12 недель лечения уменьшилась на 41 балл у пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с уменьшением данного показателя на 1 балл у пациентов, получавших плацебо (р

Снижение дозы/отмена кортикостероидов

Доза кортикостероидов была снижена по меньшей мере на 20% у 17 пациентов (24%), получавших тоцилизумаб, по сравнению с 1 пациентом (3%) группы плацебо, что не сопровождалось дальнейшим повышением активности заболевания по критериям АКР30 для системного ювенильного идиопатического артрита или возникновения в течение 12 недель (р=0,028). Снижение дозы кортикостероидов продолжалось у 44 пациентов, которые перестали принимать кортикостероиды перорально на 44-й неделе, при сохранении ответа по критериям АКР.

Лабораторные показатели

У 50 из 75 (67%) пациентов в группе тоцилизумаба начальные уровни гемоглобина были ниже нижнего предела нормы. Увеличение показателя гемоглобина до пределов нормы через 12 недель наблюдалось у 40 (80%) пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 2 из 29 (7%) пациентов группы плацебо (р

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность тоцилизумаба изучалась в исследовании WA19977 (состоявшее из трех частей), включая открытую расширенную фазу у детей с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Первичной конечной точкой было количество пациентов с рецидивом по критериям АКР30 через 40 недель по отношению к 16 неделе. У 48% пациентов (48,1%, 39/81), получавших плацебо, развился рецидив по сравнению с 25,6% (21/82) пациентов, получавших тоцилизумаб. При этом разница была статистически значима (р=0,0024).

COVID-19

Анализ эффективности проводился в совокупности всех рандомизированных пациентов (4116 больных) в соответствии с назначенным лечением (ITT). Пациенты были рандомизированы следующим образом: 2022 пациента – в группу лечения препаратом ^{Актемра} + стандартное лечение и 2094 пациента – в группу только стандартного лечения. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в популяции ITT хорошо сбалансированы между группами лечения. Средний возраст участников составил 63,6 лет (стандартное отклонение [СВ] 13,6 лет). Большинство пациентов были мужчинами (67%) и представителями европеоидной расы (76%). Средний уровень (диапазон) СРБ составил 143 мг/л (75-982).

На момент включения в исследование 0,2% (n=9) пациентов не получали оксигенотерапию, 45% пациентов нуждались в проведении низкопоточной оксигенотерапии, 41% пациентов нуждались в неинвазивной вентиляции и 14% пациентов нуждались в проведении искусственной вентиляции легких; 82% пациентов получали системные кортикостероиды. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были сахарный диабет (28,4%), заболевание сердца (22,6%) и хроническое заболевание легких (23,3%).

Первоначальным результатом было время до смерти до дня 28. Отношение рисков для сравнения группы применения препарата ^{Актемра} + стандартного лечения и группы применения только стандартного лечения составило 0,85 (95% ДИ: 0,76–0,94), что является статистически значимым результатом (p=0,0028). Достоверность смерти ко дню 28 была оценена на уровне 30,7% и 34,9% в группах применения препарата и стандартного лечения соответственно. Разница в риске составила -4,1% (95% ДI: от -7,0% до -1,3%), что соответствовало результатам первичного анализа. Отношение рисков для предварительно определенной подгруппы пациентов, получавших системные кортикостероиды в начале включения в исследование, составило 0,79 (95% ДI: 0,70–0,89), и для предварительно определенной подгруппы пациентов, не получавших системные кортикостероиды в начале исследование составило 1,16 (95 % ДИ: 0,91–1,48).

Среднее время до выписки из больницы составляло 19 дней в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и > 28 дней в группе стандартного лечения (отношение рисков [95% ДИ] = 1,22 [от 1,12 до 1,33]).

Среди пациентов, не требовавших проведения искусственной вентиляции легких на момент включения в исследование, доля пациентов, требовавших проведения искусственной вентиляции легких или умерших в день 28, составляла 35% (619/1754) в группе применения тоцилизумаба + стандартное лечение и 42% (754/1800) в группе только стандартного лечения (отношение рисков [95% ДI] = 0,84, [от 0,77 до 0,92] p

Фармакокинетика

Ревматоидный артрит

Всасывание

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе данных 1793 больных с ревматоидным артритом, получавших инфузию тоцилизумаба (в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг) в течение 1 часа каждые 4 недели в течение 24 нед.

Для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели характерны следующие показатели: расчетное среднее (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии – 38000 ± 13000 ч • мкг/мл, Cmin и Cmax – 15,9 ± 13,1 мкг/мл и 182±50,4 мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC и CMAх низкие: 1,22 и 1,06 соответственно. Коэффициент накопления был выше для Cmin (2,49), что ожидалось из-за нелинейного клиренса при низких концентрациях. Было достигнуто равновесное состояние после первого введения и через 8 и 20 недель для Cmax, AUC и Cmin соответственно.

AUC, Cmin и Cmax тоцилизумаба возрастали при увеличении массы тела. При массе тела ≥ 100 кг прогнозируемые средние (± стандартные отклонения) равновесные AUC и Cmin и Cmax тоцилизумаба составляли 50000 ± 16800 мкг/ч/мл, 24,4 ± 17,5 мкг/мл и 226 ± 50,3 мк, что превышает среднее значение экспозиции в популяции пациентов (т. е. пациенты со всеми разновидностями массы тела).

Кривая доза для тоцилизумаба выравнивается при большей экспозиции, демонстрируя меньшую эффективность при каждом дальнейшем увеличении концентрации тоцилизумаба, то есть клинически значимого повышения эффективности не наблюдалось у пациентов, которых лечили тоцилизумабом в дозе > 800 мг. Таким образом, не рекомендуется применять в качестве однократной инфузии тоцилизумаба в дозе, превышающей 800 мг на одну инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы»).

COVID-19

Фармакокинетика тоцилизумаба охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 380 взрослых пациентов с COVID-19 в исследованиях WA42380 (COVACTA) и CA42481 (MARIPOSA), получавших однократную инфузию в течение 8 часов. Нижеследующие параметры (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение) были вычислены для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг: площадь под кривой в течение 28 дней (AUC0-28) составляла 18312 (5184) часов•мкг/мл, концентрация в день 28 (Cдень) 0,934 (1,93) мкг/мл, а максимальная концентрация (Cmax) – 154 (34,9) мкг/мл. Также были вычислены AUC0-28, Cd28 и Cmax после введения двух доз тоцилизумаба по 8 мг/кг с интервалом 8 часов (прогнозируемое среднее ± стандартное отклонение): 42240 (11520) часов • мкг/мл, 8,94 (8,5) мкг/мл и 296 (64,7) мкг/мл соответственно.

Распределение

У пациентов с ревматоидным артритом центральный объем распределения составляет 3,72 л, периферический – 3,35 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 7,07 л.

У взрослых пациентов с COVID-19 центральный объем распределения составлял 4,52 л и периферический объем распределения составил 4,23 л с результативным объемом распределения на уровне 8,75 л.

После введения тоцилизумаб выводится из системного кровотока путем двойной элиминации: линейный клиренс и зависимый от концентрации нелинейный клиренс. У пациентов с ревматоидным артритом линейный клиренс составил 9,5 мл/час. У взрослых больных COVID-19 линейный клиренс составлял 17,6 мл/ч у пациентов с исходной категорией 3 по порядковой шкале (OS 3, пациенты, которым необходима оксигенотерапия), 22,5 мл/ч у пациентов с исходным OS 4 (пациенты, которым необходима высокопоточная оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция), 29 мл/ч у пациентов с исходным ОS 5 (пациенты, которым необходима искусственная вентиляция легких) и 35,4 мл/ч у пациентов с исходным OS 6 (пациенты, которым необходима (ECMO) или искусственная вентиляция легких и дополнительная поддержка органа. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. Как только происходит насыщение нелинейного клиренса при высоких концентрациях тоцилизумаба, клиренс главным образом определяется линейным клиренсом.

У пациентов с ревматоидным артритом период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации. При равновесном состоянии, которое было достигнуто после применения дозы препарата 8 мг/кг каждые 4 недели, эффективный период полувыведения t1/2 снижался параллельно снижению концентрации в интервале доз с 18 до 6 дней.

У пациентов с COVID-19 концентрации в сыворотке крови были ниже предела количественного определения в среднем через 35 дней после одной внутривенной инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг.

Упаковка

По 80 мг/4 мл или 200 мг/10 мл или 400 мг/20 мл концентрата для раствора для инфузий (20 мг/мл), в стеклянном флаконе из бесцветного нейтрального стекла типа I, закупоренном пробкой из бутилкаучука, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. По 1 или 4 флакона в картонной коробке.

Производитель

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария